Klinička dijagnoza NF1

Ne postoji niti jedna promjena koja bi isključivo bila svojstvena NF1. Sve manifestacije bolesti mogu se kao pojedinačne promjene javiti i u uvjetno zdravih osoba opće populacije ili u nekim drugim bolestima. U NF1 karakteristične promjene javljaju se s značajno većom učestalošću nego u osoba opće populacije. Bolest ima progresivan tijek što znači da će bolesnik od rane dječje do kasne odrasle dobi pokazivati sve veći broj promjena. Klinička slika bolesti je izuzetno raznolika. Težina NF1 može varirati od blagih slučajeva u kojima su kožne café au lait pjege i nekoliko kožnih ili potkožnih neurofibroma jedini znaci bolesti do teških slučajeva s jednom ili više složenih komplikacija bolesti.
Klinička dijagnoza NF1 postavlja se na temelju sedam tzv. glavnih („major“) dijagnostičkih kriterija koje su dogovorno utvrđene od Američkog instituta za zdravlje 1987. godine - poznati kao NIH- dijagnostički kriteriji NF1 (od engl. National Institutes of Health).  Da bi se postavila klinička dijagnoza NF1 bolesnik mora posjedovati dva ili više slijedeća dijagnostička kriterija:

  • 6 ili više kožnih pjega boje bijele kave (café au lait pjege) veličine ≥ 0.5 cm u najvećem promjeru prije puberteta ili ≥ 1.5 cm poslije puberteta;
  • 2 ili neurofibroma bilo kojeg tipa ili jedan pleksiformni neurofibrom
  • aksilarna (pazušna) i/ili ingvinalna (preponska) kožna pjegavost
  • optički gliom
  • 2 ili više Lischova nodula šarenice oka
  • različite koštane promjene kao što su displazija krila sfenoidalne kosti lica, savinuće dugih kostiju s ili bez pseudoartroze, prorjeđenje korteksa dugih kostiju 
  • pozitivna obiteljska anamneza - prvi stupanj krvnog srodstva s NF1 (roditelj, brat ili sestra, potomak)

Pjege boje bijele kave (café au lait pjege)
Pjege boje bijele kave ili café au lait pjege (od francuske riječi café au lait – kava s mlijekom) najraniji i najučestaliji su znak NF1, prisutne u gotovo 100% bolesnika. Pjege su žutosmeđe ili tamnije smeđe boje, ovisno o osnovnom tenu osobe, ali uvijek tamnije od osnovne pigmentacije kože. Najčešće su ovalnog ili okruglog oblika i pretežno ravnih rubova. U NF1 one su brojne, različitih veličina od 0.5 cm do nekoliko desetina cm u najdužem promjeru. Predstavljaju najranije promjene bolesti, uočljive obično već na rođenju. Umnožavaju se u broju, povećavaju u veličini i postaju primjetnije u tijeku dojenačkog i ranog dječjeg perioda.  Većina bolesnika ima šest ili više pjega u prve dvije godine života. Ne pokazuju tendenciju za zloćudnom promjenom u melanom. Ove multiple pigmentne promjene najčešće su prvi znak koji će pobuditi kliničku sumnju na dijagnozu NF1.
Pojedinačne  ili nekoliko pjega (do tri – četiri) ne moraju biti povezane s NF1. Mogu se javiti i u zdrave djece kao prirođeni kožni znak (oko 30% djece u općoj populaciji ima jednu ili dvije pjege).

Café au lait pjege
Café au lait pjege


Neurofibromi
Neurofibromi su dobroćudni tumori malih i velikih perifernih živaca. Mogu se razlikovati tri osnovna oblika: kožni (kutani), potkožni (subkutani) i difuzni pleksiformni.
Kožni neurofibromi na početku razvoja izgledaju poput malih, mekanih, blagih uzdignuća kože, pasivno pomičnih s kožom. Kasnije poprimaju oblik čvora (nodula) s karakterističnom zagasito crvenom ili ljubičastom bojom.U odraslih bolesnika  s brojnim kožnim neurofibromima neki su poput izraslina na peteljci (tzv. senilni papilomatozni ili pendularni neurofibromi).Veličina im je različita od nekoliko mm na početku razvoja do nekoliko cm po završetku rasta.
Potkožni neurofibromi pipaju se kao mali, čvrsti i okrugli čvorići. Mogu biti osjetljivi ili čak bolni na pritisak. U rano dječje doba kožni i potkožni neurofibromi su vrlo rijetki. U djece mlađe od 10 godina prisutni su u svega 14% djece. Obično njihov rast počinje u predpubertetsko (10-12 godina), a izrazitije u pubertetsko doba (13-15 godina). Poslije 30 godina oko 90% bolesnika ima ove promjene.
Pleksiformni neurofibromi potječu iz korijenova perifernih (spinalnih) ili centralnih (kranijalnih, moždanih) živaca. Svojim rastom duž velikih perifernih i centralnih živaca i živčanih spletova mogu zahvatiti opsežna područja kože i susjedna potkožna tkiva. Opsežni pleksiformni neurofibromi koji ne prelaze središnju liniju trupa upućuju na zahvaćenost dubljih struktura u prostorima oko kralješnične moždine (paraspinalni prostor), sredoprsja (medijastinum), zdjelične i trbušne šupljine iza potrbušnice (retroperitonealni prostor). Praktički svaki organ može biti zahvaćen pleksiformnim neurofibromima.  Kožni pleksiformni neurofibromi obično su udruženi s zadebljanjem susjednog tkiva i izgledaju kao velika potkožna zadebljanja dobro ograničenih rubova. Mekane su, gotovo gnjecave konzistencije u kojima se mogu pipati brojni čvorovi i povremeno zadebljani živčani snopovi. Različitih su veličina, od nekoliko cm do  nekoliko desetaka cm kada zahvaćaju čitavu regiju tijela. Koža iznad ovih tumora je jače pigmentirana, hrapava, gruba, zadebljala i nerijetko pokrivena dlakama, nalik na slonovsku kožu. Zbog toga su u starijoj literaturi ovi tumori imenovani kao elephanthiasis neuromatosa. Smatraju se prirođenim promjenama koje sporo rastu pa prvih godina života mogu ostati klinički neprimijećene. Njihova učestalost u prvoj deceniji života bolesnika je od 15% do 30%.

neurofibromi
Neurofibromi

Pleksiformni neurofibrom
Pleksiformni neurofibrom


Lokalizirana kožna pjegavost
Lokalizirana kožna pjegavost, tipično za NF1 zahvaća aksile (pazušne regije) i ingvinalne regije (prepone) - tzv. Croweov znak. Sastoji se od brojnih malih pjega boje bijele kave veličine manje od 0.5 cm u promjeru. Javlja se u oko 2/3 bolesnika. Rijetko se viđaju u male djece. Njihov razvoj obično počinje oko šeste godine. Do petnaeste godine lokalizirana pjegavost bit će prisutna u oko 60% bolesnika. Pored pjegavosti pazušnih i  preponskih regija u bolesnika s NF1 javlja se lokalizirana ili difuzna pjegavost i drugih dijelova tijela: lica - obično oko usana, vrata, trupa – obično gornji dio leđa, ispod dojki, u naborima kože i dr.

Pjegavost pazuha
Pjegavost pazuha

Optički gliomi
Optički gliomi su tumori očnih živaca koji mogu zahvatiti bilo koji njegov dio – od mrežnice u oku do vidnog centra u mozgu (jedan ili oba vidna živca, optičku hijazmu, optički trakt).  Javljaju se u bolesnika s NF1 u učestalošću od 5% do 20%. Metoda izbora za dijagnosticiranje ovih tumora je MRI mozga i orbita.  Po biološkoj prirodi su dobroćudni tumori – gliomi. Sporo rastu pa dulji vremenski period mogu biti bez simptoma. Zbog lokalizacije mogu prouzročiti niz ozbiljnih poremećaja. Oko 5%-10% bolesnika imat će simptome u prvih šest/sedam godina života, najčešće između četvrte i šeste godine: smanjenje oštrine vida, ispade u vidnom polju, gubitak sposobnosti raspoznavanja boja, bolove iza očnih jabučica, izbočenje očne jabučice na strani tumora (proptoza) i dr. U 3% slučajeva optičkog glioma hijazme javlja se endokrinološki poremećaj – pravi preuranjeni pubertet (pubertas praecox).
Djeca s NF1 zahtijevaju rutinsko periodičko praćenje od oftalmologa (barem jedan pregled godišnje).

Opticki gliom
Optički gliom


Lischovi noduli šarenice
Lischovi noduli su brojna ovalna žućkasta ili smećkasta uzdignuća (noduli) šarenica,  nazvani po njemačkom oftalmologu Lischu koji ih je 1937.godine povezao s NF1. Nazivaju se još i iris hamartomi. Promjene su bez simptoma. Dijagnosticiraju se oftalmološkim biomikroskopskim pregledom šarenica pomoću procjepne svjetiljke. Učestalost ovih promjena u rano dječje doba do pete godine  je niska – svega 19%. Učestalosti rastu na 75% u petnaestodišnjaka te na 95% - 100%  u odraslih bolesnika poslije 30 godina.

Lischovi noduli
Lischovi noduli

Koštane promjene
U odnosu na druge, koštane promjene kao dijagnostički znaci bolesti su relativno rijetke. Mogu se razviti kao promjene prisutne već na rođenju ili nastati kasnije kao posljedica agresivnog rasta pleksiformnih neurofibroma.
Poremećaj razvoja - displazija krila sfenoidalne (klinaste) kosti lica koja sudjeluje u gradnji stražnjeg zida očne duplje- orbite, obično je jednostrana. Ovaj rijetki poremećaj, prisutan u samo oko 1% bolesnika često je udružen s razvojem pleksiformnog neurofibroma unutar orbite.

Displazija sfenoidalne kosti
Displazija sfenoidalne kosti

Dvostruko češće je prirođeno iskrivljenje dugih kostiju, najčešće kostiju potkoljenica (tibija i fibula) koje su sklone patološkim lomovima (frakturama) sa stvaranjem lažnog zgloba (pseudoartroze). U tim slučajevima poremećen je rast kostiju s posljedičnim skraćenjem i stanjenjem bolesnog ekstremiteta.

Savinuće dugih kostiju potkoljenice
Savinuće dugih kostiju potkoljenice – tibije i fibule

 Stanje nakon frakture
 Stanje nakon frakture tibije i fibule – pseudoartroza (lažni zglob)


Prorjeđenja korteksa dugih kostiju javljaju se u 10% - 20% bolesnika s NF1.

prorjedenja kostiju
Prorjeđenje korteksa dugih kostiju

Pozitivna obiteljska anamneza za NF1
Pojava bolesti u člana prvog krvnog srodstva prisutna je u oko 50% slučajeva NF1 (tzv. familijarni oblici bolesti). U tim slučajevima jedan od roditelja ima promjene za NF1 i nosilac je promijenjenog gena za NF1.
U preostalih 50% slučajeva bolesnika s NF1 pažljivim i detaljnim pregledom njegovih roditelja i braće/sestara u njih nećemo naći znakove bolesti (tzv. sporadički oblici bolesti s novom mutacijom gena).
Kada se u djeteta ili odrasle osobe dijagnosticira NF1 neophodan je klinički pregled svih članova prvog stupnja srodstva radi utvrđivanja familijarnog ili sporadičkog oblika bolesti.  

Povratak na vrh